近日，北京大学生命科学学院、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所杨竞研究员关于“神经退行性病变的代谢免疫调控全新机制”的研究成果，入选2021年度“中国神经科学重大进展”。

　　项目的特色、创新点及重大科学意义

　　国际上首次揭示神经退行性病变的核心SARM1信号与代谢辅酶NAD+的关键联系，并且首次报道神经退行性病变在代谢或免疫疾病中的决定性作用，突破了领域内传统的研究范畴，开辟了神经退行性病变的代谢免疫调控全新概念。

　　研究成果概要

　　2020年10月，北京大学张哲和杨竞课题组合作在《Nature》发表了题为“The NAD+-mediated self-inhibition mechanism of pro-neurodegenerative Sarm1”的研究论文，揭示了NAD+介导的Sarm1蛋白的活性调节机制。该文首先使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）解析了Sarm1全长蛋白分辨率为2.6 Å的结构。结构显示，Sarm1蛋白自身以环状的八聚体形式存在，ARM结构域（Sarm1ARM）通过与TIR结构域（Sarm1TIR）的相互作用抑制了Sarm1TIR水解NAD+的活性。利用这种方式，Sarm1蛋白维持了自身在健康神经元中的活性抑制状态。

　　2021年2月，杨竞课题组在《Cell Metabolism》发表题为“Metabolic stress drives sympathetic neuropathy within the liver”的研究论文，揭示了代谢疾病条件下肝脏中交感神经退行性病变现象及其关键调控机制。在这项研究中，杨竞课题组首先优化了肝组织收取、组织脱色、透明化处理等多个步骤，在领域中首次实现对于小鼠、猕猴、人类肝脏中神经三维分布的系统性观察，证明不同高等哺乳动物肝组织实质中只存在交感神经而不存在副交感神经，从而纠正了有关肝脏中神经结构的长期错误结论。随后发现，在不同小鼠肥胖症模型中肝脏存在交感神经退行性病变的现象。不仅如此，Sarm1基因敲除能够显著减缓高脂饲料喂食小鼠肝脏中的交感神经病变，并且改善葡萄糖代谢、胰岛素响应等多种代谢指标，从而证明肝脏中交感神经退行性病变参与代谢疾病进程。

　　2021年4月19日，杨竞课题组在《Protein & Cell》发表题为“Sarm1-mediated neurodegeneration within the enteric nervous system protects against local inflammation of the colon”的研究论文，揭示了急性炎症条件下肠道内儿茶酚胺 （catecholaminergic）神经退行性病变的现象，并阐释这一神经病理现象受控于SARM1信号通路且出乎意料的发挥对抗疾病的保护性功能。 

　　肠神经系统（enteric nervous system）能够不依赖于中枢神经系统和外周神经系统而独立运作（也经常被称为“第二大脑”），对于肠道的各项生理功能起到重要控制功能。但是，针对肠神经系统的病理性变化尤其是退行性病变极少研究报道。针对这一研究空白，杨竞课题组最新研究揭示了急性炎症条件下肠道内儿茶酚胺能（catecholaminergic）神经退行性病变的现象，并阐释这一神经病理现象受控于SARM1信号通路且出乎意料的发挥对抗疾病的保护性功能。最新研究揭示了神经退行性病变在维持肠道内神经-免疫稳态中的全新的、以往未知的有益作用。

　　标志性成果（包括发表论文、发明专利等）

　　1. Jiang Y, Liu T, Lee CH, Chang Q, Yang J, Zhang Z. The NAD+-mediated self-inhibition mechanism of pro-neurodegenerative SARM1. Nature. 2020 Dec;588(7839):658-663.

　　2. Liu K, Yang L, Wang G, Liu J, Zhao X, Wang Y, Li J, Yang J. Metabolic stress drives sympathetic neuropathy within the liver. Cell Metab. 2021 Mar 2;33(3):666-675.e4. 

　　3. Sun Y, Wang Q, Wang Y, Ren W, Cao Y, Li J, Zhou X, Fu W, Yang J. Sarm1-mediated neurodegeneration within the enteric nervous system protects against local inflammation of the colon. Protein Cell. 2021 Aug;12(8):621-638.