科学研究

Mickaël TANTER - 神经科学中的超声：从功能成像到读写脑机接口

发布日期：2024-11-18

撰稿�谢冕  审核：陈良�

2024�10�16日下午，�北京大学麦戈文脑研究所陈良怡教�邀请，巴黎高等物理化工学院�ESPCI Paris��Mickaël TANTER教授�金光生命科学大楼�祐才报告厅带�一场题��Ultrasound in Neuroscience: from Functional lmaging to Read/Write Brain Machine Interfaces�的精彩报��

 

Mickaël TANTER教授做报�与交�

 
  1. 超快�声成�将传统超声成像速度提高了约200�

2002��Tanter教授及其团队报告了第一台超快速成像系�1,2�区别于传统方法使用聚焦波，多�改变延迟�多次传输获取一维图�并进�拼接，超�超声成像发送平面波�并将来自介质各处��向散�解码记录到内存中，只经过一次传输，通过算法生成图像（图1�。和传统方式相比，超快超声成像的帧频从每�50帧提高到了每�10000��提高��200��

基于此，更多有趣的现象可以被观测，包括机�剪切��肌纤维收�以及血流，它们都是�m/s为单位的�如果你想看到它们每毫米的变化，就需要每毫秒拍摄一张图像，这就�需要超快速成像的原因。举个例子，通过测量剪切波速可以绘制出器官的硬度图�癌症病灶内部的硬度与周围组织的硬度相�50�，这对于乳腺癌、肝癌、甲状腺癌和前列腺癌�诊断�一个很好的补充�此外�通过超快速成像，还能看到心肌的收��颈动脉分叉处的湍���

 

�1�传统超声和超快超声对�

 

  1. 功能超声成像可用于各种神经科学应用，包括绘制大脑活动图、研究功能连接以及潜在的脑机接口�

�2008�开��Tanter团队决定不再只研究机械波，而是研究流动，也就是研究多普勒信号。事实上，在传统的多普勒技术中�我们�可以对大血管中的血流进行成像�这里展示�一名志愿者的甲状�（图2��相对�传统的多普勒技��超快多普�成像�灵敏度提高了�50��小血管中�慢�血�得以被看�3。这似乎很矛盾，我们需要用��速来观察慢�流动的东西，但解释起来却很简���我们想对小血管中�慢速血流进行成像时，最大的问题是很难将慢速血流与组织的运动分开�因此�需要超快的速度来获得大量数据，以便能够对运�进行分离�

�2�传统多普勒和超快多普勒对�

 

基于此，Tanter团队开发了功能超声�fUS��类似�功能性磁共振成像�fMRI�，使�fUS可以测量血��从���获取信息�fMRI具有出色的深度穿透性，但不能提供良好的空间和时间分辨率�难以�对复杂的瞬态事件（如癫痫发作），�fUS则具�高时空分辨率�响应大脑活动�

Tanter团队利用fUS识别大脑激活区域，对胡须诱发的皮质和丘脑反应以及癫痫发作在大鼠大脑中的传播进行成像4（图3��我们知道，老鼠的每根胡须都对应着桶状皮层部分，在实际记录中，胡须一旦被刺激，桶状皮层的血��就会增加，甚��动�持续的增加�值得注意的是�fUS�分辨率达�100 μm，已经比fMRI的分辨率更高，并且其灵敏度非常高�相比�fMRI测量�2%�3%的变���fUS成像可以达到20%�30%�变化��

图 2

�3�fUS成像的应�，胡须刺激�a-c）及癫痫模型�d-g�

 

此外�Tanter教授及其合作团队还进行了许多其他实验，例如研究大鼠的视觉系统5�大鼠角膜疼痛模型�三叉神经的激�6、雪貂的听觉系统、小鼠的大脑功能连接7���2013�开始，Tanter团队�绘制�大鼠或小鼠大脑的3D血管图和功能图�，利用这项工作，可以实现在所有大脑尺度上进行三维超声成像和功能连接分��

fUS的另一个有趣之处在于，�fMRI相比，它不需要将动物放入fMRI系统中，而可以真正实现系统的微型化。在过去的十年中�超声成像系统被不断地微型化�2020年，Tanter团队利用微型�fUS系统�结合电生�系统，记录了清醒和自由活动大鼠在跑动过程中的大脑活动8�实验数据显示�在所有背侧海马亚区、脾后皮层和��丘脑中都发现了强烈的双侧激��初级运动皮层在运动过程中表现出抑制，在奖励过程中表现出激活，这些区域�激活按照时�序列发生，不同区域之间存在延��此外，在同一�记录的早期和晚期之间，脑血流动力学发生了强烈的重塑�皮层区域的活��10-20�跑动后迅速下降，�海马区域逐渐增强（图4��

图 5

�4�试验不同时期的脑血流动力学表现出区域依赖�

 

同样利用微型�fUS�Tanter团队还研究了睡眠相关机制，他们发现，�大鼠自发�快速眼动睡��REMS�过程中，局部海马快�gamma节律先于全脑充血模式出现9�

fUS还可以应用于脑机接口�BMI�的研��Tanter团队与加州理工大学的团队合作，针对非人类灵长类动物，使用fUS�后顶叶皮层上方的硬脑�外记录脑血容量的变��对运动意图进行单次试��解码10，并在最�实现了闭�BMI11，在训练后，猴子可以使用超声BMI控制多达八个运动方向�

 

  1. 使用微气泡的超声定位显微镜可实现脑血管的超分辨率成像�

2015年，Tanter团队提出一�用于深度�分辨率血管成像的超快超声定位显微镜（uULM�12，用以获�更高�分辨�，其工作原理�荧光�激活定位显微镜 �FPALM�类似。将造影剂（直径�1-3 μm的微�泡）静脉注射到血管中�，由于微�泡远小于波长�1-3 μm），并且可以��空上单独分离�将其作为超声系统的点扩散函数�PSF��通过提取�气泡质心的空间坐�，从而对成像结构进行重建。图5展示�Bregma -1.5 mm的冠状切面上，通过磨薄�颅骨进行uULM重建的结��深度��轴向分辨率分别为10×8 μm�与传统超声成像相比，uULM�分辨率提��10��此外，其还具�3D重建能力，可通过3D uULM对大鼠的冠状动脉微循�进行评估13�

�5�大鼠大脑通过�薄的��� uULM成像

 

�ULM也有其局限，在很小的血管中检测一�微泡往往需要很长时�，因此重复实验是必须的，将多次数据综合求得平均结果，稀疏数据就会变得越�越连续��使用fULM记录大鼠胡须刺激任务�范式中，使用时间滑动窗口（通常�5秒，步长�1秒）来构建动�图像，最�在大鼠大脑的深部区域达到6.5 μm的空间分辨率�1秒的时间分辨�14�

最近，Tanter团队还将其应用在病人身上，对病人快速注射微气泡，在二十多秒的成像后，可以构建出对应血管的矢量血流图�在这里真正测量的是速度这一参量。相比于CT的结果，超声测量的分辨率更高，并�可以量化�

 

  1. 声遗传学利用超声激活基因修饰的神经元，是一种无创的神经调节技术，有望用于盲人的视觉恢复�

除了应用超声“读取”大脑活动外，利用超�“写入”大脑也是可能的，这要归功于最新的声遗传学概念�声遗传学与光遗传�类似，不同的是使用超�敏感通道（如MscL�，而不是使用通道视紫红质�类似物�

2023年，Tanter团队报道��MscL通过�病毒相关载体�AAV）特异性的靶向递送到视网膜或初级视觉皮层，目标区域对15 MHz 频率��US激�存在强烈而持续的响应，并且具�至少400 μm的空间分辨率和短�10 ms的延�15�为了确定US引发的表�MscL的兴奋性皮层神经元的同步激活是否可以诱导光感知�Tanter团队�评估�表达MscL的小鼠在闪光-舔水联想学习测试期间�行为。相比于闪光刺激�US刺激导致的第一�预期���潜伏期更��声压越高�成功��越高���水奖�之前�500毫秒内，舔食频率也相�增加�这些结果表明��刺激视觉皮层在小鼠体内产生的感知可能与视觉感知有关，但需要更复杂的视觉行为（如形态辨别）才能证明�

Tanter教授及其合作团队目标是帮�盲人患者的视觉恢复�如今�他们正在尝试利用超声阵列�灵长类动物识别字��

参考文�

1. Tanter, M., Bercoff, J., Sandrin, L. & Fink, M. Ultrafast compound imaging for 2-D motion vector estimation: application to transient elastography. IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control 49, 1363�1374 (2002).

2. Sandrin, L., Tanter, M., Catheline, S. & Fink, M. Shear modulus imaging with 2-D transient elastography. IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control 49, 426�435 (2002).

3. Ultrafast compound doppler imaging: providing full blood flow characterization | IEEE Journals & Magazine | IEEE Xplore. https://ieeexplore.ieee.org/document/5688407.

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10. Single-trial decoding of movement intentions using functional ultrasound neuroimaging. Neuron 109, 1554-1566.e4 (2021).

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13. Coronary Flow Assessment Using 3-Dimensional Ultrafast Ultrasound Localization Microscopy. JACC: Cardiovascular Imaging 15, 1193�1208 (2022).

14. Renaudin, N. et al. Functional ultrasound localization microscopy reveals brain-wide neurovascular activity on a microscopic scale. Nat Methods 19, 1004�1012 (2022).

15. Cadoni, S. et al. Ectopic expression of a mechanosensitive channel confers spatiotemporal resolution to ultrasound stimulations of neurons for visual restoration. Nat. Nanotechnol. 18, 667�676 (2023).