2021年11月6至7日，北京大学IDG麦戈文脑科学研究所成立十周年庆典暨北京大学脑科学国际论坛成功举办。来自美国哈佛大学、斯坦福大学、加州大学伯克利分校、英国伦敦大学学院、德国马普研究所、日本筑波大学、北京师范大学、中科院脑智卓越创新中心等国内外高校和科研机构的知名学者，从分子、细胞、环路、系统、认知、心理、计算、神经精神疾病等多个层面和角度，热情分享了他们在脑科学前沿研究的最新进展，并与线上线下观众频繁互动，在思维的碰撞中激荡出创新的火花。现陆续推出相关学术笔记，让我们重温精彩再出发！

　　本期推出的学术笔记，根据纽约大学Grossman医学中心神经科学研究所的钱永佑（Richard Tsien）教授所作题为“Homeostatic tuning of synaptic strength uses LTP-like mechanisms”的报告整理而成。

　　钱永佑教授作报告并与嘉宾观众交流

　　撰稿：张园园、邢川

　　审核：于翔

　　钱永佑教授主要研究调控突触传递的分子机制，包括：突触前钙通道的调控、突触囊泡融合、突触传递，以及相关基因表达的变化。近期他们的研究主要关注神经元突触强度的稳态（homeostatic）调控，及突触传递异常对神经精神疾病的贡献。目前神经精神疾病的病因学研究主要包括神经系统的兴奋/抑制比例失衡、突触蛋白的合成或翻译改变、核信号传递和转录异常以及神经环路内部的变化等，钱永佑教授认为也许是神经系统的可塑性导致了了神经精神疾病病因的复杂性。

　　神经元存在不同形式的可塑性，使得神经环路既稳定又能保持一定的灵活性。神经元可塑性包括Hebbian可塑性和稳态(homeostatic)可塑性，这两种形式的可塑性往往起相反的调节作用（图1）。Hebbian可塑性指能够强化已经活跃的神经环路要素的正反馈调节，如长时程增强（Long-term potentiation, LTP）和长时程抑制（Long-term depression, LTD），这种可塑性的产生需要毫秒级到分钟级的外源性刺激，在学习、记忆、脑发育等过程中起着重要的作用。与之相反，稳态可塑性则代表着增强不活跃的神经环路要素或抑制那些过度活跃的神经环路要素的负反馈调节，它的产生相对较慢，通常是小时级或以上，涉及到神经元的内在兴奋性和神经突触的变化，可以帮助神经环路避免出现极端的沉默或失控的兴奋。

　　图1 Hebbian可塑性和稳态可塑性

　　无论是Hebbian可塑性还是稳态可塑性，都以胞内的钙作为信使，这是如何实现的呢？基于这一疑问，本次报告中，钱永佑教授提出了三个基本问题：1、神经元是利用钙信号进行稳态适应的吗？2、Hebbian和稳态可塑性的机制是相互独立的还是存在一定的重合呢？3、突触和神经元动作电位发放是否有不同的适应机制？

　　图2 神经元活动的两种主要可塑性形式

　　他们利用原代培养的皮层神经元，在突触传递和神经元动作电位发放这两个方面进行了神经元活动可塑性的研究（图2）。他们发现长期河豚毒素（Tetrodotoxin, TTX）处理抑制神经元电活动后，突触的适应在时间上存在着振荡，并且这一过程由电压门控钙离子通道（Cav）及下游的钙通透性谷氨酸受体AMPAR介导。他们接下来的工作证明了Calcineurin（ CaN ）以及Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II（CaMKⅡ) 通过协同调控，使得胞内钙信号维持相对稳定以实现可塑性的快速调节，这两者的互作对于驱动突触的振荡变化很重要。这些工作回答了以上的三个基本问题，即神经元确实会采用基于钙信号的反馈去驱动稳态适应，两种可塑性的机制存在重合，突触的适应会驱动神经元动作电位发放的适应。

　　图3 突触的适应直接驱动其他神经元活动依赖的适应

　　总结钱永佑教授的报告，他认为很多关于神经精神疾病发病机制的假说是互相关联的，比如转录、翻译过程异常和蛋白质的改变，这些的确重要，但神经环路反馈以及突触水平的信号通路反馈问题也非常值得关注。基于这一点，他认为神经系统的Hebbian可塑性和稳态可塑性调控均十分重要，并做了很多出色的工作，为神经精神疾病的发病共性机制提供了新的见解。

　　参考文献

　　Li B, Suutari BS, Sun SD, Luo Z, Wei C, Chenouard N, Mandelberg NJ, Zhang G, Wamsley B, Tian G, Sanchez S, You S, Huang L, Neubert TA, Fishell G, Tsien RW. Neuronal Inactivity Co-opts LTP Machinery to Drive Potassium Channel Splicing and Homeostatic Spike Widening. Cell. 2020 Jun 25;181(7):1547-1565.e15.

　　Magee JC, Grienberger C. Synaptic Plasticity Forms and Functions. Annu Rev Neurosci. 2020 Jul 8;43:95-117.